Pharmacokinetics of Drug Distribution & Drug Metabolism: Volume of Distribution, Plasma Protein Binding, Biotransformation, Phase 1 & Phase 2 Reactions, Microsomal Enzymes, Enzyme Induction & Inhibition Explained
๐ Pharmacokinetics of Drug Distribution & Drug Metabolism: Volume of Distribution, Plasma Protein Binding, Biotransformation, Phase 1 & Phase 2 Reactions, Microsomal Enzymes, Enzyme Induction & Inhibition Explained
---
๐ Introduction to Drug Distribution
๐ท Drug distribution เคตเคน process เคนै เคिเคธเคฎें absorbed drug blood circulation เคธे body tissues เคเคฐ organs เคคเค เคชเคนुँเคเคคी เคนै।
๐ท เคเคฌ drug blood เคฎें เคชเคนुँเค เคाเคคी เคนै เคคเคฌ เคตเคน เคชूเคฐे body เคฎें เคธเคฎाเคจ เคฐूเคช เคธे distribute เคจเคนीं เคนोเคคी।
➡️ เคुเค drugs เคेเคตเคฒ plasma เคฎें เคฐเคนเคคी เคนैं
➡️ เคुเค drugs tissues เคฎें เคเคฎा เคนो เคाเคคी เคนैं
➡️ เคुเค drugs brain เคคเค เคชเคนुँเค เคाเคคी เคนैं
➡️ เคुเค drugs fat tissue เคฎें เคเคฎा เคนो เคाเคคी เคนैं
---
๐ Drug Distribution เค्เคฏों Important เคนै?
๐ท Distribution determine เคเคฐเคคा เคนै:
✔️ Drug เคเคนाँ เคाเคเคी
✔️ Drug effect เคिเคคเคจा เคนोเคा
✔️ Drug เคिเคคเคจी เคฆेเคฐ เคคเค เคฐเคนेเคी
✔️ Toxicity เคนोเคी เคฏा เคจเคนीं
✔️ Drug brain เคคเค เคाเคเคी เคฏा เคจเคนीं
---
๐ Complete Process of Drug Distribution
Drug absorption
➡️ Blood circulation
➡️ Plasma protein binding
➡️ Tissue penetration
➡️ Tissue storage
➡️ Pharmacological action
---
๐ Factors Affecting Drug Distribution
๐ท 1. Blood Flow
๐ท เคिเคจ organs เคฎें blood flow เค्เคฏाเคฆा เคนोเคคा เคนै เคตเคนाँ drug เคเคฒ्เคฆी เคชเคนुँเคเคคी เคนै।
---
๐ Highly Perfused Organs
✔️ Brain
✔️ Liver
✔️ Kidney
✔️ Heart
---
๐ เคฏเคน เค्เคฏों เคนोเคคा เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि เค्เคฏाเคฆा blood flow เคा เคฎเคคเคฒเคฌ เคนै:
✔️ เค्เคฏाเคฆा drug delivery
✔️ เค्เคฏाเคฆा oxygen supply
✔️ เค्เคฏाเคฆा capillary exposure
➡️ เคเคธเคฒिเค drug เคคेเคी เคธे เคชเคนुँเคเคคी เคนै
---
๐ Example
✔️ Thiopentone injection เคฆेเคจे เคे เคฌाเคฆ patient rapidly unconscious เคนो เคाเคคा เคนै เค्เคฏोंเคि drug เคเคฒ्เคฆी brain เคคเค เคชเคนुँเคเคคी เคนै।
---
๐ท 2. Capillary Permeability
๐ท Capillaries เคिเคคเคจी permeable เคนोंเคी drug เคเคคเคจी เคเคธाเคจी เคธे เคฌाเคนเคฐ เคจिเคเคฒเคเคฐ tissue เคฎें เคाเคเคी।
---
๐ เคฏเคน เค्เคฏों Important เคนै?
๐ท เคुเค organs เคी capillaries เคฎें pores เคฌเคก़े เคนोเคคे เคนैं।
➡️ เคตเคนाँ drugs เคเคธाเคจी เคธे เคจिเคเคฒเคคी เคนैं
เคฒेเคिเคจ เคुเค organs เคैเคธे brain เคฎें tight junctions เคนोเคคे เคนैं।
➡️ เคตเคนाँ drug entry restricted เคนोเคคी เคนै
---
๐ Example
✔️ Liver capillaries highly permeable เคนोเคคी เคนैं
✔️ Brain capillaries tight เคนोเคคी เคนैं
➡️ เคเคธเคฒिเค เคนเคฐ drug brain เคฎें เคจเคนीं เคा เคธเคเคคी
---
๐ Blood Brain Barrier (BBB)
๐ท BBB brain เคो harmful substances เคธे protect เคเคฐเคคा เคนै।
---
๐ BBB เคिเคจ drugs เคो เคाเคจे เคฆेเคคा เคนै?
✔️ Lipid soluble drugs
✔️ Non-ionized drugs
---
๐ Example
✔️ Diazepam
✔️ Thiopentone
✔️ General anesthetics
---
๐ Polar drugs BBB cross เค्เคฏों เคจเคนीं เคเคฐ เคชाเคคी?
๐ท เค्เคฏोंเคि BBB lipid membrane rich barrier เคนै।
➡️ Water soluble drugs membrane dissolve เคจเคนीं เคเคฐ เคชाเคคी
---
๐ท 3. Lipid Solubility
๐ท Lipid soluble drugs tissues เคเคฐ membranes เคฎें เคคेเคी เคธे enter เคเคฐเคคी เคนैं।
---
๐ เคฏเคน เค्เคฏों เคนोเคคा เคนै?
๐ท Cell membrane phospholipid bilayer เคธे เคฌเคจी เคนोเคคी เคนै।
➡️ Lipid soluble drugs membrane เคฎें dissolve เคนो เคाเคคी เคนैं
➡️ เคเคธเคฒिเค rapidly diffuse เคเคฐเคคी เคนैं
---
๐ Example
✔️ Thiopentone rapidly CNS เคฎें เคाเคคा เคนै
✔️ Chloroquine tissues เคฎें extensively เคเคฎा เคนोเคคी เคนै
---
๐ท 4. Plasma Protein Binding
๐ Definition
๐ท Drug plasma proteins เคे เคธाเคฅ reversible binding เคเคฐเคคी เคนै।
---
๐ Main Plasma Proteins
✔️ Albumin → acidic drugs bind เคเคฐเคคी เคนैं
✔️ Alpha-1 acid glycoprotein → basic drugs bind เคเคฐเคคी เคนैं
---
๐ Mechanism
Drug + Protein ⇌ Drug–Protein Complex
---
๐ Important Concept
✔️ Bound drug inactive เคนोเคคी เคนै
✔️ Free drug active เคนोเคคी เคนै
---
๐ Free Drug เคนी Active เค्เคฏों เคนोเคคी เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि เคेเคตเคฒ free drug:
✔️ Membrane cross เคเคฐ เคธเคเคคी เคนै
✔️ Receptor bind เคเคฐ เคธเคเคคी เคนै
✔️ Metabolism undergo เคเคฐ เคธเคเคคी เคนै
✔️ Excretion undergo เคเคฐ เคธเคเคคी เคนै
---
๐ Protein Bound Drug เคคुเคฐंเคค Action เค्เคฏों เคจเคนीं เคเคฐเคคी?
๐ท เค्เคฏोंเคि protein bound drug เคฌเคก़ी complex form เคฎें เคนोเคคी เคนै।
➡️ เคฏเคน membrane cross เคจเคนीं เคเคฐ เคชाเคคी
---
๐ Plasma Protein Binding เคे Advantages
✔️ Drug reservoir เคी เคคเคฐเคน เคाเคฎ เคเคฐเคคा เคนै
✔️ Drug action prolong เคเคฐเคคा เคนै
✔️ Sudden toxicity prevent เคเคฐเคคा เคนै
---
๐ Disadvantages
✔️ Drug interaction risk เคฌเคข़เคคा เคนै
✔️ Toxicity เคนो เคธเคเคคी เคนै
---
๐ Drug Displacement Interaction
๐ท เคเค drug เคฆूเคธเคฐी drug เคो protein binding site เคธे เคนเคा เคฆेเคคी เคนै।
➡️ เค
เคाเคจเค free drug concentration เคฌเคข़ เคाเคคी เคนै
➡️ Toxicity เคนो เคธเคเคคी เคนै
---
๐ Example
✔️ Aspirin Warfarin เคो displace เคเคฐเคคी เคนै
➡️ Free Warfarin เคฌเคข़เคคा เคนै
➡️ Bleeding risk increase เคนो เคाเคคा เคนै
---
๐ Highly Plasma Protein Bound Drugs
✔️ Warfarin
✔️ Phenytoin
✔️ Diazepam
✔️ Sulfonamides
---
๐ Volume of Distribution (Vd)
๐ Definition
๐ท Apparent volume เคिเคธเคฎें drug เคชूเคฐे body เคฎें distribute เคนोเคคी เคนै।
---
Vd = Amount of drug in body / Plasma drug concentration
---
๐ Low Vd เคा เคฎเคคเคฒเคฌ เค्เคฏा เคนै?
๐ท Drug mainly plasma เคฎें เคฐเคน เคฐเคนी เคนै।
➡️ Tissue distribution เคเคฎ เคนै
---
๐ Example
✔️ Heparin
เค्เคฏों?
➡️ Highly polar drug เคนै
➡️ Tissue เคฎें เคจเคนीं เคाเคคी
---
๐ High Vd เคा เคฎเคคเคฒเคฌ เค्เคฏा เคนै?
๐ท Drug tissues เคฎें extensively distribute เคนो เคฐเคนी เคนै।
➡️ Plasma concentration เคเคฎ เคฆिเคเคคी เคนै
---
๐ Example
✔️ Digoxin
✔️ Chloroquine
---
๐ Chloroquine เคा Vd เคฌเคนुเคค High เค्เคฏों เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि เคฏเคน tissues เคเคฐ melanin containing cells เคฎें เคเคฎा เคนोเคคी เคนै।
---
๐ HIT AND RUN DRUGS
๐ Definition
๐ท เคเคธी drugs เคो receptor เคธे briefly bind เคเคฐเคे long lasting effect produce เคเคฐเคคी เคนैं।
---
๐ เคฏเคน เคैเคธे เคนोเคคा เคนै?
๐ท Drug receptor เคो permanently เคฏा irreversibly modify เคเคฐ เคฆेเคคी เคนै।
➡️ Drug เคนเคเคจे เคे เคฌाเคฆ เคญी receptor inactive เคฐเคนเคคा เคนै
---
๐ Example
✔️ Aspirin
---
๐ Aspirin Hit and Run Drug เค्เคฏों เคนै?
๐ท Aspirin COX enzyme เคो irreversibly acetylate เคเคฐเคคी เคนै।
➡️ Platelet เคจเคฏा COX enzyme เคจเคนीं เคฌเคจा เคชाเคคे
➡️ Effect เคเค เคฆिเคจों เคคเค เคฐเคนเคคा เคนै
---
๐ Organophosphates
๐ท Acetylcholinesterase enzyme เคो irreversibly inhibit เคเคฐเคคे เคนैं।
➡️ Excess acetylcholine accumulation เคนोเคคी เคนै
---
๐ Drug Metabolism / Biotransformation
๐ Definition
๐ท Drug เคा enzymatic chemical alteration biotransformation เคเคนเคฒाเคคा เคนै।
---
๐ Main Purpose of Biotransformation
๐ท เค
เคงिเคांเคถ drugs lipid soluble เคนोเคคी เคนैं।
➡️ Kidney lipid soluble drugs เคो efficiently excrete เคจเคนीं เคเคฐ เคชाเคคी
➡️ เคเคธเคฒिเค body เคเคจ्เคนें water soluble เคฌเคจाเคคी เคนै
➡️ เคคाเคि urine เคธे เคเคธाเคจी เคธे เคจिเคเคฒ เคธเคें
---
๐ Main Site of Drug Metabolism
✔️ Liver
---
๐ Liver เคฎुเค्เคฏ site เค्เคฏों เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि liver เคฎें:
✔️ Huge blood supply
✔️ High enzyme concentration
✔️ CYP450 system
✔️ Microsomal enzymes
เคฌเคนुเคค เค
เคงिเค เคฎाเคค्เคฐा เคฎें เคนोเคคे เคนैं।
---
๐ Other Sites of Metabolism
✔️ Intestine
✔️ Kidney
✔️ Lung
✔️ Plasma
---
๐ Biotransformation เคे Outcomes
๐ท 1. Active Drug → Inactive Metabolite
๐ท เค
เคงिเคांเคถ drugs detoxify เคนो เคाเคคी เคนैं।
---
๐ Example
✔️ Phenobarbital
✔️ Chloramphenicol
---
๐ท 2. Active Drug → Active Metabolite
๐ท เคเคญी-เคเคญी metabolism เคे เคฌाเคฆ เคญी metabolite active เคฐเคนเคคा เคนै।
➡️ Drug action prolonged เคนो เคธเคเคคा เคนै
---
๐ Example
✔️ Diazepam → Desmethyldiazepam
---
๐ Diazepam เคा effect long lasting เค्เคฏों เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि เคเคธเคा metabolite เคญी active เคนोเคคा เคนै।
---
๐ท 3. Inactive Drug (Prodrug) → Active Drug
๐ Prodrug เค्เคฏा เคนै?
๐ท เคเคธी inactive drug เคो metabolism เคे เคฌाเคฆ active เคฌเคจเคคी เคนै।
---
๐ Prodrug เค्เคฏों เคฌเคจाเค เคाเคคे เคนैं?
✔️ Better absorption
✔️ Better bioavailability
✔️ Reduced irritation
✔️ Site specific delivery
---
๐ Examples
✔️ Enalapril → Enalaprilat
✔️ Levodopa → Dopamine
✔️ Codeine → Morphine
✔️ Clopidogrel → Active metabolite
---
๐ Levodopa เคธीเคงे Dopamine เค्เคฏों เคจเคนीं เคฆिเคฏा เคाเคคा?
๐ท Dopamine BBB cross เคจเคนीं เคเคฐ เคธเคเคคा।
➡️ Levodopa BBB cross เคเคฐ เคฒेเคคा เคนै
➡️ Brain เคฎें เคाเคเคฐ Dopamine เคฌเคจเคคा เคนै
---
๐ท 4. Active Drug → Toxic Metabolite
๐ Example
✔️ Paracetamol → NAPQI
---
๐ NAPQI dangerous เค्เคฏों เคนै?
๐ท เคฏเคน liver cells เคो damage เคเคฐเคคा เคนै।
➡️ Hepatic necrosis เคนो เคธเคเคคी เคนै
---
๐ Normally toxicity เค्เคฏों เคจเคนीं เคนोเคคी?
๐ท เค्เคฏोंเคि glutathione NAPQI เคो detoxify เคเคฐ เคฆेเคคा เคนै।
---
๐ Paracetamol overdose เคฎें toxicity เค्เคฏों เคนोเคคी เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि glutathione stores เคเคค्เคฎ เคนो เคाเคคे เคนैं।
➡️ NAPQI accumulate เคนोเคจे เคฒเคเคคा เคนै
➡️ Liver damage เคนो เคाเคคा เคนै
---
๐ Phase 1 Reactions (Functionalization Reactions)
๐ท เคเคจ reactions เคฎें drug molecule เคฎें functional group add เคฏा expose เคिเคฏा เคाเคคा เคนै।
---
๐ Main Phase 1 Reactions
✔️ Oxidation
✔️ Reduction
✔️ Hydrolysis
✔️ Cyclization
✔️ Decyclization
---
๐ 1. Oxidation Reaction
๐ Most Important Phase 1 Reaction
---
๐ Mechanism
✔️ Oxygen addition
✔️ Hydrogen removal
---
๐ Main Enzyme
✔️ CYP450 oxidase system
---
๐ Oxidation เคธเคฌเคธे common reaction เค्เคฏों เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि liver microsomal enzymes oxidation reactions efficiently เคเคฐเคคे เคนैं।
---
๐ Examples
✔️ Phenytoin hydroxylation
✔️ Diazepam N-demethylation
✔️ Phenobarbital oxidation
---
๐ Reduction Reaction
๐ Mechanism
✔️ Oxygen removal
✔️ Hydrogen addition
---
๐ Reduction reaction เคเคฌ เคนोเคคी เคนै?
๐ท Mostly low oxygen environment เคฎें
---
๐ Examples
✔️ Chloramphenicol
✔️ Warfarin
---
๐ Hydrolysis Reaction
๐ Mechanism
✔️ Water addition เคธे bond เคूเคเคคा เคนै
---
๐ Examples
✔️ Aspirin hydrolysis
✔️ Procaine hydrolysis
---
๐ Hydrolysis reaction เคिเคจ drugs เคฎें common เคนै?
✔️ Ester drugs
✔️ Amide drugs
---
๐ Cyclization
๐ท Open chain compound ring structure เคฌเคจाเคคी เคนै।
---
๐ Example
✔️ Proguanil cyclization
---
๐ Decyclization
๐ท Ring structure เคूเคเคเคฐ open chain compound เคฌเคจाเคคी เคนै।
---
๐ Example
✔️ Barbiturate metabolism
---
๐ Phase 2 Reactions (Conjugation Reactions)
๐ท เคเคจ reactions เคฎें endogenous substrate drug เคธे attach เคนोเคคा เคนै।
➡️ Water solubility เคฌเคข़เคคी เคนै
➡️ Excretion เคเคธाเคจ เคนोเคคी เคนै
---
๐ Phase 2 reactions generally inactive metabolites เค्เคฏों เคฌเคจाเคคी เคนैं?
๐ท เค्เคฏोंเคि conjugated compounds เคฌเคนुเคค polar เคนोเคคे เคนैं।
➡️ Receptor bind เคจเคนीं เคเคฐ เคชाเคคे
---
๐ Main Phase 2 Reactions
✔️ Glucuronidation
✔️ Sulfation
✔️ Acetylation
✔️ Methylation
✔️ Glycine conjugation
✔️ Glutathione conjugation
---
๐ Glucuronidation
๐ Most Common Phase 2 Reaction
---
๐ Enzyme
✔️ UDP-glucuronyl transferase
---
๐ Examples
✔️ Morphine
✔️ Chloramphenicol
---
๐ Chloramphenicol newborns เคฎें dangerous เค्เคฏों เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि newborns เคฎें glucuronyl transferase immature เคนोเคคा เคนै।
➡️ Drug accumulate เคนोเคคी เคนै
➡️ Gray baby syndrome เคนो เคธเคเคคा เคนै
---
๐ Sulfation
๐ Enzyme
✔️ Sulfotransferase
---
๐ Example
✔️ Paracetamol sulfation
---
๐ Acetylation
๐ Enzyme
✔️ N-acetyl transferase
---
๐ Examples
✔️ Isoniazid
✔️ Sulfonamides
--
๐ Slow acetylators toxicity เค्เคฏों develop เคเคฐเคคे เคนैं?
๐ท เค्เคฏोंเคि drug slowly metabolize เคนोเคคी เคนै।
➡️ Plasma concentration เคฌเคข़เคคी เคนै
➡️ Toxicity risk เคฌเคข़เคคा เคนै
---
๐ Methylation
๐ Example
✔️ Adrenaline methylation
---
๐ Glutathione Conjugation
๐ท Toxic metabolites detoxification เคฎें important เคนै।
---
๐ Example
✔️ NAPQI detoxification
---
๐ Microsomal Enzymes
๐ท Smooth endoplasmic reticulum เคฎें present enzymes।
---
๐ Main Microsomal Enzymes
✔️ CYP450
✔️ UDP glucuronyl transferase
---
๐ Functions
✔️ Oxidation
✔️ Reduction
✔️ Hydrolysis
✔️ Conjugation
---
๐ Non-Microsomal Enzymes
๐ท Cytoplasm, mitochondria, plasma เคฎें present เคนोเคคे เคนैं।
---
๐ Examples
✔️ Esterases
✔️ Alcohol dehydrogenase
✔️ Monoamine oxidase
---
๐ Enzyme Induction
๐ Definition
๐ท Drug metabolizing enzyme activity increase เคนोเคจा।
---
๐ เคฏเคน เค्เคฏों Important เคนै?
๐ท Metabolism เคคेเคी เคธे เคนोเคจे เคฒเคเคคा เคนै।
➡️ Drug effect เคเคฎ เคนो เคธเคเคคा เคนै
---
๐ Important Enzyme Inducers
✔️ Rifampicin
✔️ Phenobarbital
✔️ Phenytoin
✔️ Carbamazepine
✔️ Chronic alcohol
---
๐ Oral contraceptive failure เค्เคฏों เคนो เคธเคเคคी เคนै?
๐ท Rifampicin metabolism increase เคเคฐ เคฆेเคคा เคนै।
➡️ Contraceptive hormone เคเคฒ्เคฆी destroy เคนो เคाเคคे เคนैं
➡️ Effect เคเคฎ เคนो เคाเคคा เคนै
---
๐ Enzyme Inhibition
๐ Definition
๐ท Drug metabolizing enzyme activity decrease เคนोเคจा।
---
๐ Consequences
✔️ Drug metabolism เคเคฎ เคนोเคคी เคนै
✔️ Plasma concentration เคฌเคข़เคคी เคนै
✔️ Toxicity risk เคฌเคข़เคคा เคนै
--
๐ Important Enzyme Inhibitors
✔️ Cimetidine
✔️ Erythromycin
✔️ Ketoconazole
✔️ Chloramphenicol
✔️ Grapefruit juice
---
๐ Grapefruit juice dangerous เค्เคฏों เคนो เคธเคเคคा เคนै?
๐ท เคฏเคน CYP3A4 inhibit เคเคฐเคคा เคนै।
➡️ Drug metabolism เคเคฎ เคนो เคाเคคी เคนै
➡️ Toxicity increase เคนो เคธเคเคคी เคนै
---
๐ HOFFMANN ELIMINATION
๐ Definition
๐ท Non-enzymatic spontaneous degradation reaction.
---
๐ เคฏเคน special เค्เคฏों เคนै?
๐ท เคเคธเคฎें enzyme required เคจเคนीं เคนोเคคा।
➡️ เคेเคตเคฒ temperature เคเคฐ pH เคชเคฐ depend เคเคฐเคคा เคนै
---
๐ Example
✔️ Atracurium
---
๐ Liver failure เคฎें useful เค्เคฏों เคนै?
๐ท เค्เคฏोंเคि metabolism เคे เคฒिเค liver enzyme required เคจเคนीं เคนोเคคा।
--
๐ Important Exam One-Liners
✔️ Liver = major metabolism organ
✔️ CYP450 = important microsomal enzyme
✔️ Oxidation = most common Phase 1 reaction
✔️ Glucuronidation = most common Phase 2 reaction
✔️ Rifampicin = enzyme inducer
✔️ Cimetidine = enzyme inhibitor
✔️ Atracurium undergoes Hoffmann elimination
✔️ Only free drug undergoes metabolism
✔️ Prodrugs become active after metabolism
✔️ Paracetamol toxic metabolite = NAPQI